Tế bào leydig là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Tóm tắt

Tế bào Leydig là tế bào kẽ nằm trong mô liên kết giữa các ống sinh tinh của tinh hoàn, có vai trò trung tâm trong sản xuất testosterone – hormone sinh dục nam chính. Dưới sự kích thích của hormone LH từ tuyến yên, tế bào Leydig tổng hợp và tiết testosterone, ảnh hưởng sâu rộng đến sự phát triển giới tính nam, duy trì chức năng sinh tinh và đặc điểm sinh dục thứ cấp. Có hai loại chính: tế bào Leydig bào thai tham gia phát triển giới tính trong giai đoạn phôi và tế bào Leydig trưởng thành duy trì chức năng nội tiết sinh dục sau tuổi dậy thì.

Vị trí giải phẫu và đặc điểm hình thái

Tế bào Leydig nằm trong khoảng gian ống sinh tinh (interstitial space) của tinh hoàn, giữa các bó ống sinh tinh xoắn. Chúng xuất hiện rải rác, không tạo thành lớp liên tục và chiếm khoảng 10–20% tổng khối lượng mô tinh hoàn ở người trưởng thành.

Về mặt hình thái, tế bào Leydig có hình đa diện hoặc tròn, nhân lớn, tròn hoặc ovoid với nhân con nổi rõ, bào tương ưa acid, chứa nhiều giọt lipid và ti thể có mào hình ống – đặc điểm điển hình của tế bào steroid. Mạng lưới nội chất trơn (SER) và thể vùi lipid phong phú cho phép tổng hợp steroid nhanh chóng.

Đặc điểm	Mô tả
Vị trí	Gian ống sinh tinh trong tinh hoàn
Hình thái	Đa diện, nhân tròn, giàu SER và giọt lipid
Ty thể	Mào dạng ống, điển hình của tế bào tiết steroid
Dấu ấn miễn dịch	LHCGR, 3β-HSD, INSL3

Với các đặc điểm này, tế bào Leydig dễ dàng được xác định qua kính hiển vi quang học thông thường và càng rõ ràng hơn dưới kính hiển vi điện tử.

Phân loại: tế bào Leydig bào thai và trưởng thành

Tế bào Leydig được chia làm hai nhóm chính dựa theo giai đoạn phát triển: tế bào Leydig bào thai (fetal Leydig cells – FLCs) và tế bào Leydig trưởng thành (adult Leydig cells – ALCs). Cả hai nhóm đều có khả năng tổng hợp androgen nhưng khác biệt về nguồn gốc phát sinh, thời điểm hoạt động và chức năng nội tiết cụ thể.

FLCs xuất hiện sớm trong quá trình phát triển phôi, khoảng tuần thai thứ 8–10, dưới tác động của yếu tố từ trung bì trung gian và hormone hCG từ nhau thai. Chúng tiết testosterone và INSL3 giúp phát triển ống sinh dục nam và thúc đẩy quá trình hạ tinh hoàn. FLCs không trải qua phân chia tế bào mà biệt hóa trực tiếp từ trung mô.

ALCs hình thành từ các tiền thân trung mô sau tuổi dậy thì, biệt hóa dưới ảnh hưởng của LH, IGF-1 và các yếu tố phiên mã như SF-1. Chúng chịu trách nhiệm sản xuất testosterone liên tục trong suốt tuổi trưởng thành để duy trì quá trình sinh tinh, chức năng sinh dục và hành vi tình dục.

• FLCs: hoạt động mạnh giai đoạn phôi, thoái hóa sau sinh.
• ALCs: hoạt động sau tuổi dậy thì, duy trì đến tuổi già.

Các nghiên cứu gần đây cho thấy FLCs và ALCs có biểu hiện gene và marker miễn dịch khác nhau rõ rệt, dù cùng chia sẻ một số enzyme tổng hợp steroid.

Cơ chế tổng hợp testosterone và điều hòa hormone

Tế bào Leydig tổng hợp testosterone từ cholesterol thông qua chuỗi phản ứng enzyme được gọi là steroidogenesis. Quá trình này được kích hoạt khi LH (luteinizing hormone) từ thùy trước tuyến yên gắn vào thụ thể LHCGR trên màng tế bào Leydig, khởi phát chuỗi tín hiệu cAMP – PKA – tăng biểu hiện protein StAR – cho phép vận chuyển cholesterol vào ty thể.

Trong ty thể, cholesterol được enzyme P450scc chuyển thành pregnenolone, sau đó tiếp tục qua lưới nội chất trơn để tạo thành testosterone qua các bước hydroxyl hóa và khử hóa:

$Cholesterol \xrightarrow{P450scc} Pregnenolone \rightarrow 17\alpha-OH-Pregnenolone \rightarrow DHEA \rightarrow Testosterone$

Testosterone sau đó được giải phóng vào tuần hoàn, một phần cũng tác động ngược trở lại tuyến yên và vùng dưới đồi theo cơ chế feedback âm, giúp điều chỉnh tiết LH và FSH. Điều này đảm bảo cân bằng hormone sinh dục trong cơ thể.

• LH: kích thích tổng hợp testosterone.
• FSH: tác động gián tiếp thông qua Sertoli.
• Prolactin: hỗ trợ tăng biểu hiện LHCGR.

Quá trình steroidogenesis được điều phối tinh vi thông qua enzyme như 3β-HSD, CYP17A1, và 17β-HSD. Mức testosterone ổn định là yếu tố then chốt cho sức khỏe sinh sản và sinh lý nam giới.

Vai trò trong phát triển giới tính và sinh tinh

Trong giai đoạn bào thai, tế bào Leydig đóng vai trò thiết yếu trong việc hình thành hệ sinh dục nam bằng cách sản xuất testosterone và INSL3. Testosterone kích hoạt sự biệt hóa của ống Wolffian thành ống dẫn tinh, túi tinh và ống phóng tinh. Cùng với đó, hormone INSL3 (Insulin-like 3) do Leydig bào thai tiết ra thúc đẩy sự di chuyển của tinh hoàn từ bụng xuống bìu – quá trình hạ tinh hoàn cần thiết để tinh trùng phát triển ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ cơ thể.

Thiếu hụt hoạt động của Leydig trong giai đoạn phôi có thể dẫn đến các rối loạn như tinh hoàn ẩn (cryptorchidism), cấu trúc sinh dục không hoàn thiện hoặc lưỡng tính giả nam. Những rối loạn này thường đi kèm với bất thường di truyền ở thụ thể LH hoặc enzyme steroidogenic như P450scc hoặc 17β-HSD.

Sau tuổi dậy thì, tế bào Leydig trưởng thành chịu trách nhiệm duy trì nồng độ testosterone ở mức sinh lý để hỗ trợ quá trình sinh tinh (spermatogenesis). Testosterone khuếch tán từ Leydig đến các tế bào Sertoli trong ống sinh tinh, kích thích tổng hợp androgen-binding protein (ABP) và bảo vệ quá trình phân chia giảm phân của tế bào dòng tinh. Thiếu hụt testosterone mạn tính gây giảm số lượng tinh trùng và dẫn đến vô sinh.

Các yếu tố điều hòa và thụ thể ảnh hưởng

Hoạt động của tế bào Leydig được kiểm soát không chỉ bởi LH mà còn bởi một loạt yếu tố nội và ngoại sinh ảnh hưởng đến biểu hiện gen, chức năng ty thể, hoạt tính enzyme và chu trình tế bào. Các yếu tố tăng trưởng như IGF-1, TGF-β, bFGF, cytokine IL-1β hoặc TNF-α có thể làm tăng hoặc ức chế sản xuất testosterone tùy thuộc vào mức độ và môi trường vi mô.

Một số yếu tố phiên mã quan trọng trong điều hòa biểu hiện gene của Leydig gồm:

• SF-1 (Steroidogenic Factor-1): điều phối biểu hiện LHCGR, StAR, CYP11A1.
• GATA-4: hoạt hóa CYP17A1 và INSL3 trong Leydig bào thai.
• Nur77: cảm ứng mạnh mẽ bởi LH, kích thích steroidogenesis.

Ánh sáng, stress mạn tính và chất độc môi trường như bisphenol A, phthalate cũng có thể ảnh hưởng tiêu cực đến Leydig bằng cách giảm biểu hiện enzyme steroid và gây tổn thương ty thể. Ngoài ra, thụ thể glucocorticoid trên Leydig phản hồi với stress bằng cách ức chế sản xuất testosterone thông qua tương tác với cAMP và StAR.

Bệnh lý liên quan và ứng dụng lâm sàng

Tế bào Leydig có thể liên quan đến nhiều bệnh lý, từ rối loạn chức năng đến u lành và ác tính. Một trong những tình trạng phổ biến nhất là tăng sản tế bào Leydig (Leydig cell hyperplasia), thường gặp ở trẻ nam với dậy thì sớm giả (gonadotropin-independent precocious puberty) do tiết testosterone vượt mức.

U tế bào Leydig (Leydig cell tumor – LCT) chiếm 1–3% u tinh hoàn, thường lành tính nhưng có thể gây triệu chứng nội tiết như dậy thì sớm, vú to ở nam giới (gynecomastia), hoặc hiếm hơn là giảm tinh trùng. Các khối u này thường được chẩn đoán qua siêu âm tinh hoàn và xác định bằng xét nghiệm hormone và sinh thiết.

Trong một số rối loạn di truyền như hội chứng Klinefelter (47,XXY), tế bào Leydig có số lượng tăng nhưng giảm chức năng, dẫn đến nồng độ LH cao, testosterone thấp và vô sinh. Tình trạng mất nhạy cảm với LH cũng được ghi nhận trong các đột biến của thụ thể LHCGR.

Rối loạn	Đặc điểm chính	Ảnh hưởng nội tiết
Dậy thì sớm giả	Tăng sản Leydig tự phát	Testosterone ↑, LH/FSH bình thường
Hội chứng Klinefelter	Tế bào Leydig to nhưng rối loạn chức năng	Testosterone ↓, LH/FSH ↑
Leydig cell tumor	Khối u đơn độc trong tinh hoàn	Testosterone ↑ hoặc estrogen ↑

Thay đổi theo tuổi tác và lão hóa

Tuổi tác ảnh hưởng đáng kể đến hoạt động của tế bào Leydig. Từ khoảng tuổi 40 trở đi, nồng độ testosterone huyết thanh ở nam giới giảm khoảng 1% mỗi năm. Nguyên nhân chính là do giảm đáp ứng của tế bào Leydig với LH, giảm hiệu quả chuỗi tín hiệu cAMP–PKA và giảm hoạt động ty thể dẫn đến suy giảm tổng hợp steroid.

Ở người lớn tuổi, số lượng và thể tích tế bào Leydig có xu hướng giảm. Ngoài ra, các dấu hiệu của stress oxy hóa, rối loạn chuyển hóa cholesterol và tăng apoptosis cũng góp phần vào hiện tượng suy sinh dục (andropause). Đây là tình trạng thường gặp nhưng chưa được chẩn đoán đầy đủ trong thực hành lâm sàng.

Bổ sung testosterone ngoại sinh hoặc sử dụng chất kích thích nội tiết (như hCG, clomiphene citrate) được áp dụng để điều trị suy sinh dục liên quan đến lão hóa. Tuy nhiên, liệu pháp cần được cân nhắc kỹ do nguy cơ ức chế trục HPG và ảnh hưởng đến khả năng sinh sản.

Kỹ thuật nghiên cứu và phân tích tế bào Leydig

Việc nghiên cứu và đánh giá tế bào Leydig sử dụng nhiều kỹ thuật hiện đại cả về mô học, phân tử và chức năng. Trong mô học, nhuộm H&E cho phép nhận biết hình thái cơ bản, còn nhuộm miễn dịch huỳnh quang giúp xác định các marker đặc hiệu như LHCGR, 3β-HSD, INSL3. Kính hiển vi điện tử quét (SEM) và truyền qua (TEM) làm rõ cấu trúc bào quan như ti thể và SER.

Ở mức độ phân tử, phân tích gene và protein được thực hiện bằng qPCR, Western blot và ELISA nhằm đo biểu hiện enzyme steroidogenic và các yếu tố điều hòa. Để đánh giá chức năng, các mô hình nuôi cấy tế bào Leydig được kích thích bằng LH hoặc hCG, sau đó đo testosterone tiết ra bằng kỹ thuật hóa phát quang (chemiluminescence assay) hoặc HPLC.

• Đo Δψm (mức điện thế ty thể) bằng JC-1 hoặc TMRE.
• Định lượng mtDNA và sản xuất ATP.
• Giám sát phản ứng stress oxy hóa (ROS, GSH/GSSG).

Việc tích hợp các công cụ nghiên cứu đa tầng này giúp hiểu rõ hơn về cơ chế hoạt động và rối loạn liên quan đến tế bào Leydig trong cả sinh lý và bệnh lý.

Hướng nghiên cứu tương lai và ứng dụng

Hướng đi mới trong nghiên cứu Leydig tập trung vào tái tạo và điều trị suy sinh dục bằng tế bào gốc. Việc biệt hóa tế bào gốc trung mô (MSC) hoặc iPSC thành Leydig có chức năng đang được thử nghiệm nhằm thay thế liệu pháp hormone truyền thống. Những tế bào Leydig nhân tạo này hứa hẹn cung cấp testosterone nội sinh ổn định mà không gây ức chế trục HPG.

Các công nghệ in sinh học 3D (3D bioprinting) kết hợp với hydrogel chức năng đang được phát triển để tạo mô tinh hoàn nhân tạo có khả năng sản xuất hormone và hỗ trợ sinh tinh. Ngoài ra, việc nghiên cứu tác động của vi sinh vật đường ruột (gut–testis axis) và ảnh hưởng của stress môi trường đang mở ra góc nhìn mới về điều hòa nội tiết tinh hoàn.

Tế bào Leydig không chỉ là nguồn testosterone, mà còn là mục tiêu tiềm năng cho các chiến lược điều trị rối loạn sinh dục, vô sinh nam và các hội chứng rối loạn hormone phức tạp.